南京工程学院 朱复新
我国的GMP验证对药品生产过程的灭菌工艺提出了严格的要求，在制药厂，为了使洁净室达到GMP的要求，首要的任务就是要设计时选择最好的净化灭菌工艺，因为洁净室如果达不到GMP的要求的活，就很难生产出合格的药品来。在我国的GMP验证中，介绍了四种灭菌方法，臭氧灭菌就是其的—种新型的灭菌方法。与传统的灭菌方法相比，臭氧灭菌有其许多独特的优点。首先，它灭菌彻底，没有紫外线灭菌时存在的阴影面，臭氧可以深入到各个缝隙进行消毒；它也没有象化学试剂熏蒸或喷洒那样，会造成的二次污染，臭氧是—种不产生任何二次污染的清洁的消毒剂；它不也象高温消毒设备，有那样大的能耗，臭氧设备占地面积小，能耗小，操作方便；臭氧是—种高效而广谱的消毒剂。
在我国的GMP验证中，全面阐明了臭氧消毒灭菌的原理：
“臭氧（O 3 ）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O 2 ）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧分子（O 2 ），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。”
另外，在我国卫生部颁布的《消毒技术规范》中，对臭氧的杀菌作用、使用范围、使用方法和剂量都作了明确的规定，认为：“臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁体和芽胞，病毒，真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度较氯快。”
以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，因此，在药品生产过程中，臭氧灭菌方法的应用场合不断增多，水平也在不断地提高。用得比较成功的有以下几个方面，分别介绍如下：
—、管道容器的灭菌处理
在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道、阀门、仪表联结起来，组成一个生产单元。对它的灭菌处理, 传统方法中比较好的是用酒精浸泡，高压蒸汽或甲醛熏蒸，但其缺点也是显而易见的。现在用臭氧灭菌方法来代替，相对来说要省事得多。具体使用方法有两种：
（1）、用高浓度的臭氧化气直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的的要求。因为这是对管道容器进行内表面的消毒，根据《消毒技术规范》的规定，—般要求臭氧浓度为60mg/m 3 ，相对湿度不小于70%，作用时间60分钟至120分钟。
（2）、用高浓度的臭氧水注入管道容器，进行浸泡。这种方法也同样可以达到消毒灭菌的要求。根据《消毒技术规范》的要求，水中臭氧的浓度要大于2mg/L，作用时间为5—20分钟。
用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，重复使用，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便。
二、中央空调净化系统（HVAC）的消毒灭菌
在制药厂，多安装有中央空调净化系统（HVAC）。用臭氧消毒的方法，是以中央空调净化系统的循环风为载体，将臭氧送到各洁净室，对洁净室进行消毒灭菌。在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，对HVAC系统本身也同时起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践还表明，使用臭氧消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。具体做法主要有以下几种：
（1）氧发生器直接安装在中央空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌。但由于臭氧发生器的体积大，风道中安装不下，要另做—个专门用来安放臭氧发生器的“接头体”，以加大风道的体积。所以，这种方法安装和检修都不方便。早年真空玻璃管式臭氧发生器多采用这种安装方式。
（2）臭氧发生器安装在中央空调风道的外面，将臭氧打入中央空调的风道中，然后随空调循环风被送到各洁净室，称为外置式臭氧发生器。由于外置式臭氧发生器不要做“接头体”，所以安装和检修方便。两种方法消毒效果是一样的。
（3）将臭氧发生器单独安装在—个专用的设备间内，用予设的管道分送到各洁净室的空调送风口，臭氧通过送风口的高效过滤器，再送入洁净室空间。称为基地式臭氧发生器。其优点是臭氧发生器自成系统，检修维护比较方便。
（4）将臭氧发生器直接安装在HVAC空调箱的送风段或回风段，这种方法是对（1）的改进，不需要做接头体，安装和检修都比较方便。
按照卫生部《消毒规范》的要求，对空气消毒的臭氧浓度是30mg/m 3 ，作用时间为15分钟。实际使用时，一般对不同洁净度的区域采用不同的臭氧浓度，区别对待。例如对于百级洁净区，臭氧浓度采用30mg/m 3 ，而对万级洁净区，则采用20mg/m 3 ，等等。消毒时间由现场实测确定，—般的做法是每天上班前开机1--2小时，上班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。
三、内空间的净化及灭菌
对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间，则需要单独进行净化及灭菌处理。称为室内空气净化灭菌机。兼有净化和灭菌双重功能，使没有中央空调净化系统的工作室，也同样能达到洁净度的要求。所以这种机器内，不仅安装有臭氧发生器，还安装有净化过滤器。这种机器具有自洁净功能。臭氧浓度按30mg/m 3 设计。按房间空间体积的大小选型使用。这种机器自动化程度高，操作者只要事先按需要做好设定以后，杌器就能自动运行，比用化学试剂对房间的熏蒸或喷洒要省事得多。
四、物品的表面消毒灭菌
在药品生产的过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在于紫外线消毒不彻底，远不如臭氧消毒灭菌的效果好。用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂深受欢迎，而且用途越来越广泛，为了适应对药瓶的消毒，所以在臭氧消毒柜内还安装有烘干装置，以及温度自动控制装置。大型的臭氧消毒柜还采用层流设计，臭氧浓度可以设计得高一点，通常取到60--80mg/m 3 以上。
五、制药用水的消毒灭菌
在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程。
随着净水技术的发展，2～4级反渗透制水工艺逐渐成为制药厂制水工艺的主流，但是GMP指南明确指出：必须防止制药用水在输送使用过程中造成的污染，因此，在反渗透输出端加装臭氧消毒装置是非常必要的，它不仅可以保证输送使用过程中发生的微生物污染，而且可以进一步保证制药用水中“热原”不会超标。
根据《消毒技术规范》的要求，臭氧投加量为0.5--1.5mg/L，水中保持剩余臭氧浓度0.1--0.5mg/L，维持5--10分钟。对于水质较差或要求更高的场合，臭氧投加量为3--6mg/L。
以上，我们从五个方面介绍了臭氧在药品生产过程中的应用实例，供医药设计院、药品生产企业和臭氧设备生产厂的工程师们参考。从以上的介绍，我们可以看出在药品生产中臭氧的应用广泛而深入，而且具有很好的效果，正在替代或部分替代传统的消毒方法。由于臭氧灭菌工艺在药品生产过程中的成功应用，为GMP验证提供了新的有力武器，也为药品生产企业尽快通过GMP验证提供了可靠保证。
